近年来父母亲因素与胚胎和儿童早期的因素在疾病发生发展中的重要性已经得到公认，并对这个理论及其应用进行了越来越深入的研究， 成为医学遗传学研究的新热点。
1995年，英国MRC环境流行病学研究所 David Barker博士和同事提出了人类疾病的胚胎源性的理论（The fetal origins hypothesis）。 Barker博士认为，胚胎时期和1岁以前的营养状况对这个孩子以后的一生有着深远的影响。他的研究主要以1930年以前出生在伦敦附近的大约15000孩子为对象。从医疗记录资料统计了这些孩子出生时的体重和1岁以前的体重变化和发育状况，然后追踪调查这些人成年以后的健康状况。这项流行病学调查结果表明出生时体重过低和1岁之前营养不良的孩子（不包括早产的婴儿），在成年以后患冠心病，糖尿病，肥胖的危险性比同时期体重和营养正常的孩子高7倍以上。David Barker提出的成人疾病的胎儿起源这一假说，假设了由于营养不良而产生的胎儿生长限制，对以后疾病的产生以及人体的生理和结构有着长期的影响。在一些胎儿细胞快速分化的重要时期的损伤将会产生永久性的代谢和结构上的改变。在这段时期中，胎儿在短期内适应并抵消营养不良的状况会对长期的健康有着不良的影响。
几十年以来人们不断发现新的证据支持Barker理论。胎儿起源的成人疾病（FOAD,Fetal Origins of Adult Disease）是一类与胎儿发育和儿童早期的因素有关的常见病，例如冠状血管性心脏病、高血压、过度肥胖、糖尿病、慢性肾脏疾病等。胎儿起源的成人疾病主要指胚胎发育过程中，由于环境因素（特别是营养因素）的作用，在生命早期形成的成年后患病的风险。 例如出生时体重轻成年后易发生血压升高、成年性糖尿病、冠心病等。然而这些观测结果提示的出生体重过轻似乎是一种较为常见的现象。如果出生体重轻与这些疾病的关系已经确定的话，那么目前我们需要通过有效的途径调节出生体重来预防这类疾病。研究分析资料都证实了成年后容易发生的常见病血压升高、成年性糖尿病、冠心病等具有胎儿起源。应该指出的是近年来医学家和生物学家对胎儿过度营养对成年后疾病的影响。例如胎儿过度营养与成年的肥胖及糖尿病的关系已经有了流行病学的证据。
1 胎儿起源的成人疾病
在营养不良状态下胎儿会改变新陈代谢方式，以分解代谢为主，通过消耗自身物质提供能量,而这个导致了生长减慢，以此来降低代谢率来帮助胎儿存活。 与此同时，流经肝脏和其他腹部器官的血液量减少。同时胎儿对抗营养不良的另一个适应方法是对内分泌及激素的调节。母体的营养不良会使得其胰岛素及胰岛素样生长因子（Insulin-like growth factors, IGF）量降低，这会降低胎儿的胰岛素、IGF含量及葡萄糖的同化作用。也会减少胎儿氨基酸和葡萄糖的转化，减慢生长速率。这些胎儿对营养不良的适应性代谢功能的改变也被认为是参与了引起成人疾病的发生。
超过100多项研究已经包括了大约50万的个体。低出生体重与高血压和II型糖尿病之间的关系已经在这里面的大多数研究中被证实。II型糖尿病和高血压经常与异脂血症、向心性肥胖、抗胰岛素性同时发生，这些都可能产生动脉粥样性硬化。出生体重与其他的诸如呼吸、免疫、精神方面的成人疾病或癌症的关系，在一些研究中被证实，而在另外一些研究中却有相反的结果。今后研究的方向应放在高危人群、早期诊断的实现以及对这些疾病的治疗。这些研究主要包括:
1.1 冠心病 许多研究表明，出生体重与冠心病的死亡率有着联系。Hertfordshire最早报道了他的队列研究的结果。他们跟踪了15726位出生于1911与1930年之间的男女，发现了在有着高出生体重的人群中，因冠心病而死亡的机率降低了两倍。而另一些调查表明在南印度517位出生于1934到1954年间的男女中，当出生体重从2.5kg或以下增加到3.1kg或以上时，冠心病发生的机率由11%下降到3%。
但是出生时体型与体重并不是心血管疾病风险的唯一重要的原因，婴儿和儿童时期的追赶生长(catch-up growth)与成人冠心病之间的联系也被证实。同一个小组研究了4630位出生于1934到1944年间的男性，证实了低出生体重和低重量指数与冠心病患病率增加的关系。他们也指出了快速的追赶生长和体重上升会增加冠心病的发病率。
从出生到发生冠心病这一长段时期以及各种各样的生活方式也可能有利于冠心病的发生，例如各种不健康的生活方式，如吸烟、职业、喝酒、运动的研究数据表明这些因素对于冠心病与出生体重间的关系没有显著的影响。出生及成年时的社会经济情况对于出生体重与缺血性心脏病的死亡率的联系有一点影响，但是不能完全解释之间的关系。
1.2 高血压 低出生体重与高血压间的关系在许多国家的中被人研究过。Law和Shiell对于已发表的文献进行了系统的综述，这些文献包括在34项研究中的从0岁到70岁之间的66000多的个体。他们证实了出生体重与儿童及成年人血压是成相反的关系。小胎龄儿(SGA)婴儿在儿童和成年时期有着更高的血压。他们又发表了1996到2000年间的所有文章的综述，这些文章包括45篇关于444000位年龄位于0到84岁之间的男女, 补充了出生后的追赶生长与血压的升高成正相关。严重高血压发生于低出生体重，但后来又快速生长的个体中。另一项研究指出了早期或晚期的追赶生长也与青少年时期的血压升高有关系。近期的一项对44篇描述57项研究的文章的荟萃分析(Meta test)，证实了低出生体重与成人后期高血压的相关性，研究对象包括了男性和女性。总体上看来，男性和女性之间没有什么区别。
1.3 II型糖尿病 胎儿对抗营养不良的另一个适应方法是对内分泌及激素的调节, 通过对内分泌的改变来适应环境。胰岛素在胎儿生长过程中有着重要的角色，作为适应的一部分，胎儿的胰岛素的产生及功能的改变可能会在以后引发II型糖尿病。
许多研究证实了低出生体重与II型糖尿病的关系最早的一篇报道是Hertfordshire的研究，他们研究了370位出生于1911到1930年间59到70岁的男性, 出生体重为5.5l磅的比9.5l磅人群的II型糖尿病高出了三倍。当个体出生时体重小于2.5kg时，那么发生II型糖尿病的可能性OR=3.8，这于上述结果相符。此外，当出生体重大于4.5kg时，II型糖尿病的发病率也会提高。
1.4 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是II型糖尿病的一个重要表现。Barker 与Hertfordshirer早期的研究报道了407位年龄在59到70岁之间的男女，他们有着低出生体重以及高的胰岛素抵抗的发病率。一项法国研究指出，出生比平均轻10%的年轻人在绝食时和葡萄糖测试后血浆中胰岛素浓度上升。在荷兰饥荒时出生的男女与前一年或后一年出生的比较，他们有明显更高的2小时血糖浓度、禁食时的胰岛素原水平和2小时胰岛素浓度。作者们总结出胎儿的营养不良会导致抗胰岛素性和II型糖尿病。
1.5 胰岛素分泌不足 胰腺，特别是产生胰岛素的β细胞在宫内适应中起着重要作用，因此也影响着以后的生活。Van Assch证实了出生时个体较小的婴儿有着较少的β细胞。在南印度的一项研究中，包括了在子宫内生长受限制而且有着II型糖尿病的一些患者，他们有着抗胰岛素性及胰岛素缺乏两种迹象。
1.6 呼吸系统疾病的风险 宫内生长限制和低出生体重与肺的发育及功能的改变有着密切的联系，包括增加了呼吸窘迫的风险，削弱呼吸道功能，同时也减少了肺的顺应性以及削弱了肺泡的通气效率。在一项对8960位男女的研究中，支气管哮喘和呼吸困难在26岁时的发病率的上升，是由低出生体重及成年期的高体重指数（BMI）决定的。在去除了潜在的混淆因素后，最低出生体重组（<2kg）和正常组(3-3.5kg)在成年时期支气管哮喘的发生率的比数比为1.99。
1.7 免疫功能低下 正常的营养状况对免疫系统的正常工作是十分重要的。蛋白质营养不良会使人的免疫力降低是已经公认的。淋巴组织有着高的细胞增殖率和蛋白质更新率。蛋白质营养不良会导致胸腺大小和重量的减轻，以及脾脏和淋巴结处的淋巴细胞丢失，会导致细胞介导的免疫的降低。SGA婴儿被指出有着萎缩的胸腺，细胞介导免疫的削弱以及低免疫球血症（特别是IgG）。这个证据支持了宫内时期的营养规划会影响免疫系统的发育。
1.8 癌症 乳腺癌— Michels报道低出生体重与乳腺癌风险的降低有着重要的关系,出生体重2.5 kg以下的女性比出生体重4.0 kg 以上的女性患乳腺癌的风险低50%以下（OR=0.56）。挪威的一项个案控制研究，报道了373位在1959到1997年间被诊断出患有乳腺癌的病人，她们的平均诊断年龄为50岁，另1150个对照女性在同一时期出生于同一所医院里。他们发现了出生体重与乳腺癌患病风险之间的正向关系（P=0.02）, 3.73kg 高出生体重的与3.09 kg 的低出生体重间乳腺癌发病率的比值比为1.4/1.0。当然,并不是所有的研究表明出生体型与乳腺癌有着相同的关系, 由于遗传因素或社会环境状况存在着差异。
睾丸癌—睾丸癌发病高峰主要见于三十多岁人群。Akre报道了在瑞典出生于1920到1978年间的232位病人，以及904位相对应的对照个体。不管是低出生体重（<2.5kg）还是高出生体重（>4.0kg），都有明显增大的患病风险（OR=2.59和1.58）。低出生体重与非精原细胞瘤的睾丸癌之间有明显联系（OR=7.62）。Moller和Skakkebaek在一项个体对照研究中，指出了出生体重低于3.0kg或高于4.0kg时都具有高的睾丸癌风险。出生体重在2.5kg以下时，发生睾丸癌的OR=2.6。
肝母细胞瘤—肝母细胞瘤是一种罕见的由器官发生发育混乱造成的胎性肿瘤。极低的出生体重婴儿有着明显的高患病机率。Ikeda报道了15个（9个男孩和6个女孩）儿童在6个月到77个月之间被诊断出患有此病。出生体重的范围从5.6 kg到1.38 kg，妊娠时间从23到33周（平均25周）。他们发现肝母细胞瘤与极低出生体重及极端早产之间的重要的联系。一项研究里，Feusner和Plaschkes回顾了105位患有肝母细胞瘤的小孩。患病机率在低出生体重人群（<1.0 kg）中提高了15倍，在早产（<37周）人群中提高了两倍。
1.9 精神疾病 宫内及婴儿时期的营养不良会影响到中枢神经系统的发育。在一项研究中，自杀的男女性被发现在婴儿时期的生长速率很低，在调查之后发现这些自杀的人中在一周岁时的平均体重比正常低395g（P=0.02）。另一些研究指出，低出生体重与发生精神分裂症的风险和男性成年后期的抑郁症有着明显的关系。这些发现说明了精神疾病的神经发育可以与HPA轴的发生建立关系。
2 胎儿起源成人疾病的表观遗传学机制
越来越多的证据表明，在体外胚胎培育中，基因组中印迹基因，包括IGF2, H19, IGF2R 等基因的甲基化(methylation) 水平可以改变，并引起后续的器官生长和功能的改变。更重要的是，印迹基因的表观遗传不稳在啮齿动物中不仅仅局限于子宫中胚胎植入前时期，而且包括出生后的早期发育期。最近的研究表明，基因组内的反转录转座子(etrotransposon)也会因胚胎期营养环境出现表观遗传修饰不稳。应用表观遗传学研究方法，并通过定位印迹和非印迹基因和转座子插入位点来发现胚胎营养影响表观调控的靶基因，是未来研究的重要领域（图1）理解幼体发育中基因调控的表观遗传修饰变化的产生和维持，将为我们理解在生物体世代程序化发育过程中隐含的机制开拓新的视野。
表观遗传学是指不涉及DNA核苷酸序列改变，而通过DNA甲基化和核心组蛋白的乙酰化/甲基化/磷酸化等共价修饰来调控基因活性。最有代表性的表观遗传修饰是DNA的CpG二核苷酸岛内胞嘧啶残基甲基化。 正如最近报导的那样，胚胎期营养环境可能影响胞嘧啶甲基化的建立和维持，未来的研究将会着眼于基因组中与之相关的家族元件，特别是对胚胎期营养调控敏感的功能元件。
2.1 DNA甲基化 由DNA甲基转移酶Dnmtl催化，通常发生在双核苷酸CpG中的胞嘧啶，构成甲基化的CpG。DNA甲基化及去甲基化，再加上下面将要提到的组蛋白修饰，直接制约基因的活化状态。DNA甲基化形成基因组印迹(genomic imprinting)， 这是一种单亲传递某种性状的遗传方式。两个等位基因的DNA甲基化印迹可以来自双亲的一方或双方，造成基因的部分或全部沉默，即不表达或者很少表达的基因。在配子形成过程中印迹会发生改变，部分成人组织的印迹基因状态消失。当印迹基因传递给异性后代时，甲基化方式可完全逆转。在某些病理情况下，处于印迹状态的基因也可重新表达，引起一系列的病理生理改变，称为印迹丢失或印迹松驰(loss of imprinting and relaxation of imprinting)。目前已经证实遗传印迹丢失与胚胎发育及肿瘤的发生有关。印记基因的异常表达引发伴有复杂突变和表型缺陷的多种人类疾病。研究发现许多印记基因对胚胎和胎儿出生后的生长发育有重要的调节作用，对行为和大脑的功能也有很大的影响，印记基因的异常同样可诱发癌症。
2.2 组蛋白乙酰化、甲基化和磷酸化 染色质的基本单位为核小体，核小体中部是由四种组蛋白（H2A、H2B、H3、H4）各两个分子构成的八聚体核心，N端尾部为发生乙酰化、甲基化和磷酸化修饰。核小体间有单一的H1组蛋白分子。核小体周围绕着两圈长约166 hp的DNA，之间的连接DNA约10～80bp，并通过组蛋白H1缩成直径为30nm的纤丝。组蛋白的共价修饰而发生乙酰化、甲基化和磷酸化，由此构成多种多样的组蛋白密码。
组蛋白乙酰化与基因活化以及DNA复制相关，组蛋白的去乙酰化和基因的失活相关。去乙酰化酶或错误的和去乙酰化酶相互作用，将可能导致疾病的发生。甲基化CpG-结合蛋白-2(methyl cytosine binding protein-2, MeCP2)可募集去乙酰化酶到甲基化的DNA区域，使组蛋白去乙酰化导致染色质浓缩，相关基因发生关闭或沉默。在出生后的生长发育过程中易于发生疾病。
2.3 染色质重塑 染色质重塑（remodeling）指染色质位置和结构的变化。主要涉及密集的染色质丝在核小体连接处发生松解造成染色质解压缩，从而暴露基因转录启动子区中的顺式作用元件，为反式作用蛋白（转录因子）与之结合提供了一种称为可接近性（accesibility）的状态。这一过程由两类结构介导：ATP依赖型核小体重塑复合体和组蛋白修饰复合体。前者通过水解作用改变核小体构型；后者对核心组蛋白N端尾部的共价修饰进行催化其中还有I型DNA酶（DNase I）超敏性的改变。染色质重塑复合物、组蛋白修饰酶的突变均和转录调控、DNA甲基化、DNA重组、细胞周期、DNA的复制和修复的异常相关，这些异常可以引起胎儿起源成人疾病、智力发育迟缓，甚至导致癌症。
通常，DNA甲基化、组蛋白甲基化和染色质的压缩状态和DNA的不可接近性，以及基因处于抑制和静息状态相关；而DNA的去甲基化、组蛋白的乙酰化和染色质压缩状态的开启，则与转录的启动、基因活化和行使功能有关。这意味着，不用改变基因本身的结构，而是改变基因转录的微环境条件就可以左右基因的活性，或者令其静息（silencing），或者使其激活。由于胚胎环境因素的作用可以引起胎儿起源成人疾病。
图1 环境与表观遗传调控相互作用对后代健康的潜在影响
流行病学调查和临床研究提出的假设认为成人的慢性疾病不但与遗传因素和生活方式相联系，而且与胎儿期环境因素相关。这些资料与实验结果为成人和儿童的多种疾病的预防和治疗提供了重要的依据。
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